Žiga Avsec、Adam Gayoso 访谈：Google DeepMind: The Podcast

AlphaGenome 2 的两位作者说：模型说某个 DNA 变异有作用时几乎都对，但漏掉大多数；决定预测准不准的是那段 DNA 有没有打开，而不是变异离基因多远；虚拟细胞还很远，他们预计 AGI 会先到。

全基因组关联研究留下三个问题，AlphaGenome 2 是为第三个造的

Avsec 说，读一项全基因组关联研究要回答三个问题：一起遗传的那十几个变异里，哪一个是原因；它作用在哪个基因上；以及它在哪种细胞里起作用。Gayoso 说，这一类模型过去是在“整体”层面预测，把一块组织磨碎，谈的是心脏、是肺；AlphaGenome 2 要做到按细胞类型来看，细到一种状态，比如已经转为促炎的免疫细胞。他说这靠的是过去十年积累的单细胞数据，功劳主要在人类细胞图谱。

变异离基因多远不是问题，那段 DNA 卷得太紧才是

Avsec 说，大家以为这类模型在变异离基因很远时特别差，AlphaGenome 2 这篇论文让他们发现并不完全是这样：变异落在打开的区域里，哪怕很远也预测得不错；落在没打开的区域里就很差。他把 DNA 比作一盘缠在一起的意面，并说卷得紧的地方为什么更难，还要去问做分子生物学的同事。论文里有一例：模型在肠道巨噬细胞里把一个变异对上了 29 万个碱基之外的基因，而 Crick 研究所的一组人此前已经把这条关系验证过。

标出来的几乎都对，漏掉的很多，所以实验比以前更重要

Avsec 把这些工具叫做“高精度、低召回”：模型预测有强作用时，那里几乎肯定有事，但假阴性很多，漏掉的不少。Gayoso 说，一个预测只是上游，下游还有生物学家要做的整套调查。Avsec 说模型并不真的模拟细胞里发生的事，会漏掉很多边缘情况，所以做实验比以前更重要；模型的用处在规模和快速迭代。Gayoso 说，一个实验室可以把自己的数据接进 AlphaGenome 2，针对这些数据做变异效应预测，不需要微调；模型通过一个 Python 接口免费调用，Atlas 是一个不用写代码的网站。

虚拟细胞还很远，他们预计 AGI 会先到

Avsec 说更大的目标是 Demis Hassabis 常讲的虚拟细胞：给一个系统一种细胞状态和它的基因组，再施加一次扰动（基因上的，或者一种药），让它预测状态会怎样变。他说这很有吸引力，也非常难、还很远，而基因组是个好的起点，因为只有约 10% 的药能通过临床试验，主要就是因为我们不懂病因。Gayoso 说他对将来能做到虚拟细胞“安静地有信心”，但现在还在搭数据的基础设施，不愿给年数。两人中有一位接着说：AGI 会比虚拟细胞先到；另一位同意，说智能比生物学容易。

数字都在论文里，节目是公司自己的频道

这是 Google DeepMind 自己的播客，由 Hannah Fry 主持，所以这是公司在讲自己的模型，节目里没有一个数字是 AlphaGenome 2 论文没有的，而那篇论文挂在 DeepMind 自己的网站上，未经同行评审。节目讲的那个罕见病病例，一名六周时确诊的癫痫婴儿多年查不出变异，直到 Atlas 的打分把一个剪接变异排到最前，再在细胞系里用 minigene 实验验证，正是 DeepMind 9 月随 Atlas 公布的 DNM1 病例。Crick 那次验证是回溯的。Avsec 自己说，Atlas 的打分噪声很大，这些工具不用于临床。