Leash Bio 的 CEO：怎样让模型学到化学，而不是记住“谁做了这个分子”

Clever Hans：模型学到的是谁做了这个分子

Quigley 和联合创始人 Andrew Blevins 在 Recursion 时，看着屏幕上的分子，一位药化学家路过说“像是 Stuart Schreiber 的分子”。如果模型也能认出作者，也许它推断的是化学家的意图，而不是物理。他们从 ChEMBL 取出发表过至少 30 篇论文、600 个分子的化学家，共 1,815 位，训练分类器只看分子预测作者，top-5 准确率约 60%。他说作者的风格会被学生继承，做得顺手的反应会被反复使用，这些签名都会被模型捡走。

“If the models can identify the chemist by looking at the molecule alone, then maybe the models can infer chemist intent.”Ian Quigley

BELKA：随机切分的高分不等于会预测新的化学

Leash 两年前把约 40 亿个测量放进 Kaggle 竞赛（BELKA）。评测分三档：共用构件的、共用核心但构件不同的、以及一个完全不同的化学库，参赛者事先不知道。约 2,000 支队伍参赛，在最难那一档上没有人优于随机；他说前五名里有三个是带噪声的教程笔记本。他说当时给了 5% 的可能，共折叠模型会让公司整个多余；之后他们把全部数据公开，请认为自己行的人来证明。

Hermes：只用自家数据，在 Leash 构建的评测上与 Boltz 相近

Hermes 刻意做得简单：蛋白用 ESM 嵌入，分子用 ChemBERTa 嵌入，交叉注意力，输出结合与否。他说随着切分越来越远，XGBoost 一步步下滑，Hermes 基本稳定。Hermes 预印本给出评测规模：四组共约 1,380 万个样例，分别覆盖 164、59、403 和 26 个靶点；在这些上 Hermes 与当时最好的结构模型 Boltz 表现相近，各有擅长的蛋白家族，文章自己说并不声称 Hermes 更好。他举了 BRD4：同一个分子也在 PDB 里，Boltz 判得完美、Hermes 判得很差，他怀疑 Boltz 训练时见过这个复合物。

实验上堵捷径：多条形码、竞争筛选、口袋突变

DEL 的毛病之一是蛋白可能结合 DNA。Leash 让同一个分子挂 32 或 48 个不同条形码；如果同一分子的不同条形码富集差别很大，就提示蛋白在结合 DNA 而不是小分子。口袋这边，他说当前的共折叠模型在口袋被数字化破坏后仍会把分子塞回原处，公开的结构数据又缺少这类负样本。Leash 的做法是在实验里真的突变：先用已知配体做竞争筛选，再把口袋里的氨基酸换掉重筛，看同一批分子是否被赶走。Hermes 起初盯着蛋白上不保守的短片段，像是记了个“外号”；加入突变体训练后，注意力“更均匀”，但他没有给出注意力以外的证据。

Minos：把测好的结果变成可回放的实验环境

Leash 把开源语言模型教成能用英文描述分子和分子之间的差异，给它 10 个结合分子和 10 个不结合的，预算 100 个分子，让它从约 650 万个里挑着“做实验”，结果从已测数据里即时返回，像编程沙盒。他说数据里有人类不会去做的选择，所以智能体能犯错并得到反馈；某个周末就抽出一万多个 SAR 战役，而药化学家一生只经历几十个。同日发布的 Minos 博客把它定了名：旗舰任务是不给起点、100 个预算、33 个靶点，约 10 万条轨迹，并公开了部分环境和数千条推理轨迹。博客还列出智能体的失败方式：在低潜力区域停留过久、重复测试同一分子、用不完预算，面对反证时不更新假设。

“It's got to have the counterfactuals. It's got to make mistakes.”Ian Quigley

商业与研究的边界：预测结合只是起点

他说从 DNA 上拿下来合成后，易靶点的命中约九成有效，难靶点约一半；DEL 多是扁的、依赖构件库，有些化学空间会做不好；读数还换算不成 Kd。筛选顺带留下约 700 个靶点上看起来有选择性的起始分子，他举的方向是现在只能用抗体打的细胞因子靶点，换成口服小分子。一个炎症项目从库命中到小鼠 PK/PD 用了六个月，公司在谈把这类项目对外合作、成立新公司。